STTT：中山大学徐瑞华/鞠怀强团队发现，ACAT1会召集自然杀伤细胞对抗肠癌！

我们知道，微卫星稳定型结直肠癌（CRC）是典型的“冷”肿瘤。这类肿瘤通常对免疫疗法反应较差，且肿瘤微环境也呈现免疫抑制状态。因此，找到改善CRC肿瘤微环境的方法，是将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，克服CRC免疫治疗难题的关键。

自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫系统的关键杀伤细胞，能在不依赖抗原呈递的情况下有效识别并杀伤肿瘤细胞。既往有研究显示，肿瘤中NK细胞浸润与CRC患者预后呈正相关。不过，NK细胞在肿瘤微环境中的功能和数量可能会受到肿瘤代谢（比如营养竞争、代谢酶相关免疫信号通路调控）的影响。但截至目前，肿瘤代谢对NK细胞功能的具体影响还不清楚。

近期，中山大学徐瑞华/鞠怀强团队就发表了一项重要研究成果。他们发现，线粒体代谢酶ACAT1可通过核转位的方式促进肿瘤微环境中NK细胞的浸润和激活，从而增强NK细胞的抗肿瘤免疫反应。

具体来说，通过对CRC患者的多组学与生存数据进行系统性分析，研究人员先是发现，线粒体代谢酶ACAT1的表达水平与NK细胞浸润程度呈正相关。随后的进一步研究发现，在免疫刺激（如IL-18）作用下，原本定位在线粒体中的ACAT1，会在丝氨酸60（S60）位点发生磷酸化，并转移到细胞核中，发挥乙酰转移酶活性，且能在细胞核中特异性乙酰化NF-κB家族成员p50的赖氨酸146（K146）位点，进而削弱其DNA结合能力和转录抑制功能，激活多个免疫相关因子（如CCL5、CXCL10）的表达，这进一步促进了NK细胞的募集和活化，增强了NK细胞对CRC细胞的杀伤能力，从而抑制癌症进展。

此外，研究还发现，营养匮乏的肿瘤微环境因素会抑制ACAT1的核转位过程，而核内ACAT1 S60磷酸化水平下降与NK细胞浸润减少、预后不良密切相关。

研究发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上[1]。

为了探讨在CRC中，肿瘤代谢对NK细胞功能的具体影响。研究人员对CRC患者的多组学数据和生存数据进行了系统分析，并排查了与促进NK细胞浸润的代谢相关蛋白。根据分析结果，排在前3名的分别是谷胱甘肽S-转移酶mu2（GSTM2）和铜胺氧化酶3（AOC3），以及线粒体乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1），其中前两种酶的免疫功能已被广泛报道，因此研究人员主要关注了ACAT1。

接下来通过进一步验证，研究人员发现，ACAT1蛋白表达水平与1-2期CRC患者肿瘤微环境中NK细胞浸润程度呈正相关。且ACAT1高表达与也CRC患者的总生存率更高有关。

随后在构建的CRC小鼠模型中，研究人员发现，只有在免疫系统正常的小鼠体内，ACAT1才能显著抑制肿瘤生长，提示ACAT1的抗肿瘤作用依赖免疫系统。而进一步的流式细胞术等一系列试验证实，ACAT1能够增加肿瘤组织内的NK细胞数量及其活性（表现为增加了NK细胞介导的细胞毒性基因，如IFNG,RAC1的表达）。

鉴于ACAT1不仅可以在线粒体内发挥作用，也可以在细胞核中发挥作用，于是，通过构建带有核内定位信号（NLS）的ACAT1和核外输出信号（NES）的ACAT1，研究人员发现，只有NLS标记的ACAT1能够促进肿瘤组织中NK细胞的数量，同时有效抑制肿瘤生长。

进一步，利用质谱分析和免疫沉淀实验，研究人员揭示了核内ACAT1促进NK细胞在肿瘤微环境中浸润的机制。

即在免疫刺激（如IL-18）作用下，原本定位在线粒体中的ACAT1，会在S60位点发生磷酸化，并转移到细胞核中，发挥乙酰转移酶活性，且能在细胞核中特异性乙酰化NF-κB家族成员p50的赖氨酸146（K146）位点，进而削弱其DNA结合能力和转录抑制功能，激活多个免疫相关因子（如CCL5、CXCL10），以及其他与NK细胞活化有关的分子（如HLA-C、ICAM3、ULBP1和ULBP2）的表达，这进一步促进了NK细胞的募集和活化，从而增强了NK细胞对CRC细胞的杀伤能力，从而抑制癌症进展。

此外，研究还发现，营养匮乏的肿瘤微环境因素会抑制ACAT1的核转位过程，而通过对CRC患者的肿瘤组织进行免疫荧光和免疫组化分析，研究人员发现，核内ACAT1 S60磷酸化水平下降与NK细胞浸润减少、预后不良密切相关。

总之，本研究揭示了，ACAT1通过其核内转位和对p50 K146的乙酰化，增强了NK细胞的浸润和激活，从而抑制CRC的生长的机制。而鉴于ACAT1 S60磷酸化水平与NK细胞浸润程度及患者的预后密切相关，提示，未来核内ACAT1 S60磷酸化水平可能成为CRC预后的一个重要生物标志物。同时，这些结果也为开发新的CRC免疫治疗方案提供了理论依据。